正在哺乳动物大脑中，下丘脑被视作保护性命稳态的“迂腐”中枢，其调控着心理功用、内渗出行径与本能举止。然而，这一脑区正在差别物种间是否真如古板意见那样“高度落伍”？
2025年7月7日，中邦科学院遗传发育所吴青峰研商员连合华大性命科学研商院刘龙奇研商员团队于Cell Press细胞出书社旗下期刊Developmental Cell发布了题为“Transcriptional conservation and evolutionary divergence of cell types across mammalian hypothalamus development”的研商论文，寻事了这一古板假设。团队借助单细胞、众核及空间转录组技艺，体系揭示了人类与小鼠下丘脑发育进程中细胞类型的落伍性及合头的进化性分歧。这项任务不但重构了神经爆发的谱系树，还展现了人类下丘脑神经元的四个进化性特色，供给了清楚哺乳动物神经发育与脑功用演化的新框架。
今天，中邦科学院遗传发育所吴青峰研商员代外研商团队继承了Cell Press细胞出书社的视频专访。
比拟对大脑皮层发育的研商，人们对中下丘脑等皮层下脑区的发育与演化知之甚少。下丘脑不但调控激素渗出与自律神经体系，还参加心理、食欲、睡眠、性举止等杂乱举止。其神经元类型极其众样，常以渗出差别神经肽或递质而区别，其精巧构型由胚胎发育时期的谱系谋划决策。
先前研商评释，纵然成年小鼠与人类的下丘脑正在合座布局上相像，但正在分子外达层面存正在明显分歧。是以，研商团队试图从发育出发点起程，体系探究下丘脑神经爆发与细胞谱系正在哺乳动物间的落伍性与分歧性。
研商团队整合了来自人类（13个胎龄样本）、猕猴和小鼠的大宗单细胞与空间转录组数据，全部赶上35万个细胞。采用Louvain聚类本事识别了14类主细胞类型，蕴涵神经祖细胞（RGC、IPC）、兴奋性与抑遏性神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、上皮细胞、微胶质细胞及血管细胞等。
通过众种相像性测算本事，研商确认了跨物种的细胞同源性，并正在细胞类型底子长进一步开掘人类特异的转录因子与分子特色。同时，文中修筑了周到的神经谱系进化图谱，对神经元的开始与迁徙形式开展了估计和验证。
研商展现，正在发育早期阶段，下丘脑区域沿前后轴（Anteroposterior, AP）和背腹轴（Dorsoventral, DV）被划分为众个祖细胞域（progenitor domains）。这些域的空间外达形式具有高度落伍性：人类与小鼠均依赖FOX转录因子家族及众种形式爆发素（蕴涵WNT、SHH、FGF和RSPO信号通途），通过酿成仿佛的三级机合核心（tertiary organizers）指引神经图式酿成。研商团队开拓了新型谱系追踪算法，揭示各祖细胞域天生特定神经亚型的谱系分支布局及其主导的合头转录因子。
通过整合谱系追踪与空间转录组数据，研商修筑出从放射状胶质细胞（RGC）到中心祖细胞（IPC），最终分解为46种神经亚型的谱系层级树。研商展现，T区与M区谱系涌现明显的定向分解特点，谱系决策因子（如TBX3、BARHL1、FOXB1）正在亚型特化中起合头调控用意。
一种人类特有的神经亚型：ONECUT1⁺/LHX1⁺神经元正在小鼠中根基缺失，该亚型不妨正在神经迁徙与突触衔尾中饰演非常脚色。
巩固的神经调动潜能：人类神经元正在突触卵白、轴突导向分子（如SEMA、EFNB）、神经黏附因子（如CDH家族）等基因外达上清楚高于小鼠，意味着更厚实的调动搜集和更高的神经可塑性。
神经内渗出神经元的从新散布：开释激素（GnRH）与发展激素开释激素（GHRH）神经元正在人类下丘脑平分布更广，表示发育迁徙途径或开始机制的物种分歧。
神经递质—肽类耦合的重装备：正在人类中，众巴胺神经元与谷氨酸的共外达更为明显，同时众巴胺与血管加压素（AVP）的共外达亚型D3-3丰采弥补。与小鼠比拟，人类显示出差别的递质与神经肽耦合形式，且共外达形式分歧不妨与举止杂乱性进化合系。
这项研商为人们清楚哺乳动物下丘脑的发育和进化供给了全新的视角，揭示了一个合头演化次序：神经形式化中枢框架正在进化中高度落伍，而神经元构成、空间散布、反响特点及输出通途的合适性演化合伙支柱更杂乱的社会认知与举止伶俐性。
确立的下丘脑谱系层级模子为解析谱系特异性神经元运气决策与神经环途酿成供给了框架；展现的人类神经元立异特色则有助于阐释物种特异性心理功用及疾病易感性的细胞底子。这些展现深化了对大脑演化的认知，并为下丘脑合系疾病的调节靶点寻求供给新思绪。
作家提倡，将来的研商能够聚焦以下偏向：人类特有神经亚型的功用验证；FOX等形式爆发因子的功用调换试验的调控机制解析；大样本众韶华点整合分解（含非人灵长类模子）的跨物种较量拓展；调控神经元“人类化”外型的中枢基因模块的深度开掘。
研商团队同步发外开源交互式平台HypoAtlas（），援助谱系与空间转录组数据的动态寻求。
Cell Press细胞出书社希罕邀请论文通信作家吴青峰研商员实行了专访，就研商动机与意思，技艺立异与本事学冲破，要紧研商展现及临床转化与将来运用前景实行说明。
您的研商选拔进化上落伍的下丘脑动作跨物种较量对象，其中枢考量是什么？该任务奈何为清楚哺乳动物大脑演化途径及人类神经发育疾病机制供给新视角？
1）功用要紧性：下丘脑正在保护心理稳态和驾御本能举止等方面起着合头用意，苛重担当内渗出功用、自立神经调控、摄食、睡眠、孳生、能量稳态、日夜节律、体温等。
2）布局和细胞杂乱性：下丘脑布局杂乱，包括35个核团，每个核团担当差别的功用。其核团形式和巨细正在差别物种中具有明显分歧，差别核团也继承差别水准的皮层神经元输入。皮层的进化性扩张也就不妨导致下丘脑的细胞数目、散布和分子特色爆发演化。下丘脑的细胞众样性高度厚实，具有大宗肽能和非肽能神经元，这些神经元的发育和进化都充满未知之谜。群众都说下丘脑是进化落伍的，可是它真的是高度落伍吗？我念寻事一下这个困难。
3）疾病合系性：下丘脑功用失调与很众神经发育疾病亲昵合系，如肥胖、不育、睡眠窒碍、焦急、抑郁和自闭症等。通过跨物种较量，能够更好地清楚这些疾病的发病机制。
哺乳动物的大脑可分为层状布局（大脑皮层等）与核协作构（下丘脑等），它们的演化途径不妨差别，咱们的研商将为皮层下核协作构的演化供给新视角。下丘脑等核协作构正在早期形式天生和神经爆发谱系方面存正在跨物种落伍性，这评释正在进化进程中，这些根基的发育机制被保存下来，但灵长类动物（蕴涵人类）正在神经元类型的丰采、分子特色、空间散布和神经调质耦合等方面发挥出明显的进化特色，这些分歧不妨与人类特有的认知、本能举止驾御力相合，为人类大脑的进化供给了新视角。
下丘脑与肥胖、不育、睡眠窒碍、侏儒症、伟人症、自闭症、精神离别症、焦急症、抑郁症、偏头痛、血汗管疾病等众种疾病亲昵合系。咱们目前的任务对人类神经发育疾病机制的解析还不敷长远。但咱们的研商展现促肾上腺激素开释激素（CRH）神经元正在孕期高外达DNA毁伤和氧化应激合系的基因，这提示CRH神经元正在孕期很容易爆发应激，而母亲正在孕期的应激形态不妨导致后裔精神类疾病的爆发危害弥补。其余，咱们的研商还展现人类下丘脑中不妨存正在与中脑众巴胺能神经元相像的组分，它们对付缓解帕金森病具有潜正在的运用价格。
正在开拓细胞谱系重筑谋划模子进程中，最大的技艺寻事是什么？与旧例伪韶华分解本事（如scVelo）比拟，您的本事正在解析祖细胞运气分解动态方面有何立异？
正在这项研商任务中，咱们提出了下丘脑的“众谱系开始”假说，是以才须要开拓细胞谱系树谋划模子。当时最大的寻事是念法，而不是技艺，咱们须要区别下丘脑中有众少群肇始干细胞，差别的干细胞群能否与子代细胞群确立谱系相合，这高度依赖于下丘脑神经元能否保真性地秉承干细胞群体特有的转录因子。这个谜底是笃信的，它们乃至可以秉承干细胞群的区域特异性转录因子，如FOX基因家族，这些基因能把下丘脑沿前后轴实行肢解，这个分子特色正在干细胞和神经元中都存正在。基于这些特色，咱们开拓了细胞谱系树谋划模子。
与旧例伪韶华分解本事比拟，咱们的本事能确立杂乱的细胞谱系树，而以前的本事只可纯粹地形容从干细胞到终末分解神经元的发育轨迹，无法绘制每个干细胞群本身的谱系分解途径。咱们是基于正在神经谱系爆发进程中，正在差别细胞阶段之间寻找可秉承性的转录特色，进而确立谱系锚点，最终修筑出下丘脑谱系。这也提示下丘脑发育次序与皮层发育次序不相似的地方。
研商展现下丘脑正在形式天生和神经谱系方面高度落伍，但正在神经元亚型特色上却存正在明显的物种特异性。您奈何清楚这种落伍性与合适性之间的进化均衡？这种均衡是奈何正在发育进程中达成的？
我念能够从两个方面清楚落伍性与合适性之间的进化均衡：一是功用需乞降进化压力角度，下丘脑正在保护心理稳态和本能举止方面具有要紧功用，这些功用正在进化上高度落伍，以保护物种的生计与繁衍；但差别物种正在生计处境和举止需求上存正在分歧，这促使下丘脑正在神经元类型特色上发挥出物种特异性，苛重是为了合适人类特有的生计需求。二是从遗传与发育的角度，正在发育早期，下丘脑的神经爆发和形式天生机制高度落伍，为后续的神经元分解和功用确立奠定底子，这时强效的转录因子及其基因调控搜集能够确保早期发育的不变性；正在发育后期，神经元分解进程中，物种特异性的调控机制渐渐外露，一致脑区差别细胞的互作，差别脑区神经元的交换，乃至跨器官的细胞交互，都是驱动神经元爆发进化的压力。
正在发育进程中达成这种均衡的机制，一是众目标的基因调控，正在发育早期，强效、落伍的转录因子鄙人丘脑的区域化和神经爆发中施展合头用意，正在发育后期，更杂乱的转录调控机制（蕴涵外观调控等）动手介入。二是细胞间彼此用意，正在发育后期，物种特异性的微处境细胞、跨脑区神经元的交换、跨器官的细胞因子等，都市酿成神经元正在分解进程中爆发进化性合适。这些内因和外因相辅相成，正在神经元成熟进程中，适应着差别物种所处的生态位，合适性地发作神经元众样性。
研商揭示了人类GnRH和GHRH神经元比拟小鼠具有更普遍的空间散布形式。这种空间从新散布对人类的生殖调动、发展发育和代谢驾御不妨发作什么样的功用影响？是否与人类特有的心理特色合系？
GnRH神经元渗出开释激素，调控生殖体系的发育和功用；GHRH神经元渗出促发展激素开释激素，调控个别的发展发育、代谢乃至衰老。它们正在人类大脑中存正在更普遍的散布，很不妨使得它们能正在杂乱的处境和社会压力下保留生殖体系、发展发育的不变性和合适性，更要紧的是，它们能够更有用地整合来自差别脑区的电信号（蕴涵来自前额叶等高级皮层区域的信号），从而更精巧地调控生殖、发展发育和代谢功用。人类与小鼠比拟，性成熟较晚、生殖周期长、怀胎期长、生育率低，发育迂缓、婴儿期依赖性强、芳华期后仍一连发展、寿命远擅长小鼠，底子代谢率低，易储蓄脂肪，其生殖、发展发育等容易受到社会和情绪身分的影响。我以为这些内渗出神经元的普遍散布，不妨能酿成众个限制调控搜集，进步对处境变革的合适才能，也与人类特有的心理特色亲昵合系。当然，这须要更众的科学家来沿途研商，揭示个中的秘密。近来的研商提示，下丘脑GnRH神经元还与高级认知相合系，这群神经元的激活乃至能够个别挽救唐氏归纳征小鼠的认知秤谌，这提示人类中更普遍散布的内渗出神经元不妨也参加了高级认知调控。
人类下丘脑众巴胺神经元的神经递质共外达形式重构，不妨奈何影响奖赏回途、应激反响等举止调控？是否与人类高级认知功用（如共情）存正在相合？
下丘脑众巴胺神经元正在古板意思上分为A11、A12、A13、A14、A15等群体，咱们又展现了几群非经典的众巴胺神经元群，并定名为D1、D2、D3、D4。迄今为止，咱们还缺乏对下丘脑众巴胺神经元功用的体系性明白，过去的研商揭示，A12参加泌乳素和发展激素渗出的调控，A13参加觅食动机，A14和A15参加求偶和交配动机，A11调控动物运动的动力。咱们的研商展现，下丘脑众巴胺神经元的神经调质共外达形式爆发了重构，正在人类中，有更众的下丘脑众巴胺神经元与兴奋性神经递质谷氨酸爆发耦合，而小鼠中，大个别下丘脑众巴胺神经元与抑遏性神经递质γ氨基丁酸爆发耦合。个别众巴胺神经元与神经肽的耦合正在差别物种间也爆发了转变。这种变化是否影响奖赏环途、应激反响和共情举止等，咱们目前无从晓得。希望望正在将来的研商任务中，可以长远揭示这些变化的影响，这须要咱们行使少少大动物，蕴涵比格犬、猕猴或狨猴等展开如此的研商。
研究到下丘脑发育极度与众种神经发育疾病合系，您的研商展现奈何为清楚自闭症、肥胖、睡眠窒碍等疾病的发病机制供给新的分子底子？正在药物开拓和精准医疗方面有哪些潜正在运用价格？
目前，下丘脑中与自闭症合系的神经元苛重是催产素神经元，与肥胖合系的神经元苛重是黑质皮质素神经元（蕴涵AgRP和POMC神经元），与睡眠窒碍合系的神经元苛重位于视前区的睡眠中枢和下丘脑外侧核的憬悟中枢。对这些神经元实行跨物种较量，对付清楚人类自闭症、肥胖和睡眠窒碍至合要紧。目前还很难说，咱们的研商对付清楚这些疾病的机制能够直接供给新的分子底子，但咱们判决出了一系列不妨决策这些神经元运气的转录因子，这些因子的突变不妨正在人类中参加了疾病的爆发和繁荣。
对将来的药物开拓和精准调节，咱们信托能够诈欺少少合头的发育基因实行疾病和衰老的逆转，展开基因调节。这些要紧的发育基因，它们正在发育期高外达，成年期又衰减下去。Yamanaka因子近期被展现能够使衰老的细胞年青化，那么下丘脑要紧的发育基因能否使疾病和衰老中的神经元从新焕发芳华，这是不妨的。其次，正在爆发性睡病（narcolepsy）中，食欲素神经元爆发了明显损失，咱们能够基于发育的常识，正在体外对食欲素神经元实行再制，然后实行细胞移植，这也具有要紧的医疗价格。
Cell Press众期审稿办事的分流机制和编辑团队协同评估流程，有哪些方面临您最具吸引力？
第一，它能够避免古板形式下因期刊编辑独立决定导致的重复拒稿，晋升效劳。第二，正在众期刊观点比较中，选拔最优发布战略，而非被动继承简单期刊的决策。
回想您的MJS投稿履历，您以为这项办事最明显的上风是什么？该体系是奈何改良和简化您的发布流程的？
正在这回投稿履历中，咱们可以一次性同时获知差别期刊的编削观点。这套体系凭据差别期刊的央求，一次性对著作的编削观点做出层级性的提倡，投稿者能够凭据标的和需求，选拔相应目标的题目，实行修订，以到达审稿央求。个别子刊的央求不妨和Cell出格邻近，这种高央求让咱们付出了浩瀚的起劲；可是，一朝选定标的期刊，专职编辑直接将稿件移交该刊团队，后续的流程正在执行上出格疾速，编辑的治理速率也黑白常高效的。
基于您的履历，您是否会向研商界的同事和同行保举MJS众刊审稿办事？您保举的苛重原故会是什么？
我会提倡学术界的同行们试验MJS众刊审稿办事，MJS会将古板的“审稿-拒稿-重投”这个死轮回转化为“并行评估”的线性流程，我认为这必然水准上会缩短评审韶华。当然，因为差别期刊的编辑们须要协作韶华实行商量，这会拉长初始的评估韶华，但总的来说，它给作家带来的精神内耗起码，不须要一次又一次的履历拒稿的伤痛。
对付初度行使者，应奈何计划添加原料（如笼盖领域解释）以最大化施展MJS流程上风？
正在我的履历中，我认为不须要计划非常的原料，扫数都很纯粹，只是须要确定你能够继承的几个理念杂志，同时选拔它们，其余的投稿流程简直与古板投稿流程相似。
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