综述丨第全军医大学：肠道菌群的变革: 疗养自闭症谱系冲击的新战略(邦人佳作)
纵然筹议之间存正在不同，但肠道微生物群与ASD患者身体状态的亲热彼此效率证据，卓殊的微生物群构成也许会加重ASD的举止症状和生物学体征。
自闭症谱系冲击(ASD)被界说为一种纷乱的异质性冲击，其特点是刻板举止以及疏导和社交互动的缺陷。新兴的微生物学问指出了肠道菌群失调与ASD之间的潜正在接洽。来自愿物和人类筹议的证据证据，肠道微生物群构成和活性的转折也许是患有胃肠道芜乱的ASD个别中央症状的发病机制，并效率于微生物群-肠-脑轴。本文综述了ASD的肠道细菌构成特点及肠道微生物群及其代谢物正在ASD发病和转机中的效率；还夸大了也许的潜正在机制。鉴于这种合系性，咱们还概述了基于微生物的疗养干涉步伐，如益生菌、抗生素、粪便微生物群移植疗养和饮食干涉，并磋商它们对ASD举止症状的潜正在长处。变革肠道微生物组对疗养ASD中央症状具体凿功勋有待进一步阐明。这坊镳为开荒基于微生物的ASD疗法启发了有前景的道道。
自闭症谱系冲击(ASD)被界说为具有普及神经发育冲击的纷乱异质性疾病。ASD的临床特点搜罗社交互动和疏导冲击，以及兴会受限和反复举止。自闭症谱系冲击平常显露正在儿童早期，而且大无数情状下正在三岁之前被诊断出来。近年来，自闭症谱系冲击的发病率快速扩大，遵照正在亚洲、欧洲和北美举行的大批筹议，臆想患病率为1%-2%。据报道，男性比例高于女性，介于2:1到5:1之间。明晰，ASD干涉依然成为群众卫生处置医疗本钱和纷乱性的非凡危急的需求。阿斯伯格归纳症和高效用自闭症患者采用了基于举止疗养和药物干涉的社交技灵巧预。然而，因为疾病发病机制的纷乱性和有限的动物模子，缺乏FDA核准的有用疗养ASD中央症状的药物。 目前，很众分别的机制，如神经爆发低落、兴奋性/欺压性神经通报失衡和免疫反响失调，已被假设与ASD合系举止的爆发和进展相合。值得属意的是，新兴的微生物学问证据，纷乱的肠道微生物群落及其代谢后果也许以非凡强盛的形式促成ASD中央症状的发病机制，比方中枢神经体例(CNS)驱动的举止。大脑和肠道之间的通信平常被称为微生物-肠-脑轴，这被以为与保卫心理稳态相合。肠道和大脑之间的双向通信通过神经免疫和神经内渗透信号、迷走神经和肠道微生物代谢物爆发。人们越来越清楚到，肠道微生物群通过微生物组-肠-脑轴有助于调剂社会举止。迩来，几项筹议证据，基于微生物的疗养干涉步伐，如粪便微生物群移植(FMT)、抗生素和益生菌，已成为革新中央和合系ASD症状的新疗养战略。本综述将描写肠道微生物群及其代谢物正在ASD发病机制和转机中的效率。与基于ASD肠道微生物群变革的疗养干涉合系的现有文献坊镳属于以下四个周围：益生元/益生菌/合生元、FMT、饮食干涉和抗生素。将对每个周围的文献举行回来，并所有夸大基于微生物的ASD患者疗养干涉步伐。
人体肠道是人体心理和新陈代谢不行或缺的一个人，拥少睹以万亿计的微生物，搜罗细菌、真核微生物、病毒和古生菌，平常被称为肠道微生物群。特有的微生物特点从胃肠道(GIT)的近端到远端呈指数延长，并因年纪、遗传和养分等很众要素而异。其它，短链脂肪酸(SCFA)是肠道细菌形成的微生物代谢物，已被声明对肠道、大脑和举止形成深远影响，并导致ASD病理学。值得属意的是，SCFAs首要含有丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐；具有神经活性；而且可能正在免疫调剂体例上运转。肠道微生物群，搜罗四大门(拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门)和两个小门(疣微菌门和梭杆菌门)，越来越被以为是一种代谢器官，有助于通过养分、免疫调剂和全身炎症通道保卫个别内稳态。 越来越众的证据证据，自闭症儿童比平常发育的(TD)儿童更常讲述胃肠道症状，从便秘到腹泻。其它，胃肠道症状的存正在与ASD儿童的明白举止涌现合系，比方焦急、自残和攻击性，这证据自闭症症状加重个人可能由潜正在的胃肠道题目来声明。越来越众的科学证据证据，胃肠道统一症也许对ASD个别的题目举止形成次要影响。同时，正在ASD儿童中明白检测到肠道微生物群的平静性、众样性、构成和几种微生物代谢途径的明显转折。正在ASD受试者中也检测到肠道通透性受损以及全身和肠道炎症的证据。 人们普及以为，抗生素会影响肠道微生物群的构成和众样性。有证据证据，早期接触抗生素也许会导致ASD儿童肠道微生物群的历久芜乱，这与再三显露的胃肠道症状和微生物群构成的转折相合。迩来，有筹议证据，将ASD儿童的粪便样本提取物移植到孕珠大鼠体内会导致儿女显露ASD的楷模举止特点，轮廓了ASD的卓殊肠道微生物群。总体而言，这些来自愿物和临床筹议的数据证据，卓殊的肠道微生物群也许导致中央和合系的ASD症状。 肠道菌群失调是指肠道微生物群的构成和活性爆发转折，从而对宿主康健形成倒霉影响。肠道菌群失调可由遗传、境况要素、饮食、疾病、压力和年纪等要素惹起，也许会阻挠肠黏膜樊篱，导致淀粉样卵白和脂众糖(LPS)渗漏，进而扩大血液中的微生物分子，激活下丘脑-垂体–肾上腺轴；从而激发全身性和中枢神经体例炎症，阻挠血脑樊篱。越来越众的证据证据，ASD儿童肠道菌群失调与胃肠道症状之间存正在亲热干系。乐趣的是，肠道菌群失调也直接导致ASD样举止。沿着这些思绪考虑，正在ASD个别中，微生物群失调会推动毒素和细菌产品通过受损的肠道樊篱进入血液。反之，大脑调剂肠道蠢动以及感应和渗透效用，通过迷走神经将中枢神经体例中的交感谷氨酸能神经元与肠道维系起来。所以，大脑中的炎症和局限毁伤也会导致肠道菌群失调，这成为一个有前景的疗养靶点。同样，咱们迩来报道了小鼠的创伤性脑毁伤惹起了明显的肠道菌群失调，比方扩大了Alphaproteobacteria纲和Porphyromonadaceae和Pseudomonadaceae科的富集，这与神经炎症、脑水肿、神经元损失和感应运动缺陷相合。嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)疗养导致肠道微生物群重塑和挽救中枢神经体例效用冲击。
动物筹议还证据，肠道微生物群的变革会导致ASD样举止的长远转折。正在诸如丙戊酸(VPA)表露、母体免疫激活(MIA)、母体高脂饮食(MHFD)和对甲酚表露、特发性自闭症模子(BTBR小鼠)和自闭症单基因突变小鼠模子(Shank3 KO小鼠、NLGN3R451C突变体和EphB6 KO小鼠)等境况危急峻素模子中检测涌现出ASD特点的啮齿动物肠道微生物群构成。外1总结了ASD动物模子中变革的肠道微生物群构成。
子宫内表露于VPA的小鼠涌现出肠道微生物群构成的变革，并涌现出拟杆菌、Deltaproteobacteris和丹毒丝菌目删除以及梭菌目扩大。阅览到性别对子宫内表露小鼠儿女VPA肠道菌群构成的影响，其特点是雄性体内Alistipes、Enterorhabdus、Mollicutes、Lactobacillales和Erysipelotrichalis水准扩大。Liu等人说明，表露于VPA的大鼠肠道菌群构成也存正在性别特异性不同。表露于VPA的大鼠显示出微生物众样性消浸，α-变形菌、Eubateriaceae、Rikenellaceand和Staphylococcaceae的丰采扩大。正在属水准上，VPA表露明显扩大了Allobaculum、Anaerofustis、Proteus和Staphylococcus的丰采。迩来的一项筹议进一步报道，正在断奶和性成熟岁月，自闭症样大鼠和康健大鼠的肠道微生物群构成和SCFA水准存正在明显不同。有证据证据，MIA儿女涌现出胃肠道完美性受损、微生物群失调以及与ASD内外型彷佛的血清代谢物转折。主坐标理会(PCoA)显示MIA儿女和比照组之间梭菌和拟杆菌的众样性存正在明显不同。MIA儿女正在毛螺菌科、卟啉单胞菌科和普雷沃菌科中显示出丰采扩大，但物种充裕度没有变革。其它，特定的毛螺菌科以及其他拟杆菌物种也许到场MIA诱导的自闭症举止的发病机制，并影响MIA合系的GI卓殊。正在自闭症的MHFD小鼠模子中，微生物群的众样性低于比照小鼠，乳杆菌(Lactobacillus)、Parabacteroides、Helicobacter和B. uniformis明显删除。正在饮用水中接触微生物代谢物对甲酚照料4周的小鼠涌现出社交缺陷和刻板印象，这让人联念到人类ASD的中央症状。其它，当将对甲酚照料小鼠的微生物群移植到未经照料受体时会导致社会举止缺陷和微生物构成的明显不同。首要的是，越来越众的独立反复筹议结果证据，体内或体外没有微生物的无菌(GF)小鼠的社会举止受损，这证据正在发育流程中缺乏细菌定植对动物的社会举止形成倒霉影响。其它，一项筹议进一步援助了用ASD儿童菌群定殖GF小鼠推动了GF小鼠的ASD合系举止，并影响肠道微生物的分散和构成。
值得属意的是，BTBR小鼠显示出盲肠和粪便样本微生物群落的举座转折，这证据该模子也许有助于声明ASD中的肠-脑彼此效率。16S rRNA测序显示BTBR小鼠肠道中存正在分别的粪便微生物群落，比方梭菌簇XI、拟杆菌门扩大和厚壁菌门删除。其它，喂食食饲料的BTBR小鼠的A. muciniphila水准明显扩大，A. muciniphila是盲肠和粪便中胃肠道内疣微菌门的首要代外，与保卫粘液渗透物的稳态相合。特殊是，已正在BTBR小鼠中判断出Bacteroides、Parabacteroides、Sutterella、Dehalobacterium和Oscillospira举动性别特异性肠道微生物群构成的合节驱动要素。拟杆菌属和Oscillospira被声明与病理性状相合，这也许有助于了然BTBR小鼠的性别诱导的举止变革、肠道完美性和结肠免疫状况。同样，Golubeva等人显示BTBR盲肠中的肠道细菌众样性明显消浸。PCoA显示BTBR小鼠正在门水准上涌现出拟杆菌门扩大和厚壁菌门删除；Akkermansia、拟杆菌属和Bilophila的扩大；以及Bifidobacterium和Desulfovibrio删除。
就自闭症而言，筹议证据自闭症合系基因也会影响微生物组。Tabouy等人行使LefSe理会涌现Shank3 KO小鼠的细菌充裕度消浸，Bacilli纲、乳杆菌目、乳杆菌科和乳杆菌属成员的相对丰采消浸。正在属水准上，Shank3 KO小鼠的Coprococcus、Bacteroides、Acetobacter、Turicibacter和Prevotella也删除了，而Veillonellaceae和Veillonella扩大。Neuroligin 3(NLGN3)已被确以为ASD的危急等位基因。乐趣的是，NLGN3 KO小鼠涌现出肠道效用冲击，比方结肠滑润肌张力消浸和结肠运动变革。其它，NLGN3R451C突变体显示出粪便微生物群落变革，搜罗扩大了属于厚壁菌门梭菌纲的3个OTUs，以及删除了1个来自Candidate门OTU。脆性X归纳征(FXS)被以为是导致自闭症的首要单基因因为，而且正在Fmr1KO2小鼠中可能很好地轮廓FXS外型。Altimiras等人行使16S rRNA基因测序确定了Fmr1 KO2小鼠肠道微生物组中的细菌物种变革，搜罗厚壁菌门、拟杆菌属和疣微菌门以及Sutterella和Akkermansia属的扩大，Prevotella属的删除。Septyaningtrias等人还涌现，正在具有人类15q11-13反复基因(15q dup)的ASD小鼠模子的粪便样本中，微生物组的物种众样性和OTU数目明显删除。位于染色体7q上的EphB6被确定为候选ASD合系基因。一份讲述证据，EphB6 KO小鼠的粪便微生物群中的肠道微生物构成爆发了变革，搜罗Deferribacteres门的丰采消浸，特别是属水准的Mucispirillum。
依然属意到，肠道微生物群平静爆发正在2至3岁支配，这是ASD产生的合节工夫。胃肠道体例疾病是自闭症儿童常睹的统一症。肠道细菌谱的阻挠也许与自闭症危急和要紧水平的扩大亲热合系。据推求，细菌形成的神经毒素通过迷走神经抵达大脑，也许导致疏导和社交冲击。外2总结了ASD患者肠道菌群构成的变革。 1998年报道了与自闭症发病机制相合的微生物元件的涌现。众项证据证据，肠道微生物群的构成转折与ASD中神经体例平常效用的变革和举止缺陷相合。Finegold等人涌现迟发性自闭症儿童和比照儿童之间的梭菌物种存正在不同。平常，非产孢厌氧菌和微需氧菌存正在于ASD儿童的肠道菌群中，但正在比照儿童中不存正在。与这一涌现同等，Song等人揭示了梭菌群，如粪便中的Clostridium bolteae和梭菌簇I和XI正在ASD儿童中明显升高。Parracho等人正在ASD儿童的粪便菌群中涌现了Clostridium histolyticum群(梭菌簇I和II)。
对上风肠道细菌门的筹议证据，菌群失调涌现出形似的趋向，首要涌现为首要细菌门(Firmicutes、Bacteroidetes、Fusobacteria和Verrucomicrobia)的比例和构成爆发转折。Finegold等人涌现ASD组中拟杆菌门和变形菌门；属水准Desulfovibrio、Acetanaerobacterium、Parabacteroides和Bacteroides以及Desulfovibrio spp.和Bacteroides vulgatus水准高于比照组。其它，比照组中门水准放线菌门和厚壁菌门以及属水准Weissella、Turicibacter、Clostridium, Anaerofilum、Pseudoramibacter、Ruminococcus、Streptococcus、Anaerovorax、Dialister、Lactococcus、Leuconostoc、Ethanoligenens、Helcococcus和Alkaliphilus均高于ASD组。一项针对年青ASD儿童(2-4岁)和年纪立室的神经康健比照组的筹议证据，ASD儿童的拟杆菌门和变形菌门明显扩大，放线菌门删除。值得属意的是，婴儿肠道微生物群中的上风细菌长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)明显删除，而一种康健人类肠道的晚期定殖菌和首要丁酸盐坐褥菌Faecalibacterium prausnitzii正在ASD患者中扩大。同样，迩来的一项筹议讲述称，与比照儿童比拟，自闭症儿童的拟杆菌属、普氏菌属、Lachnospiracea_incertae_sedis和Megamonas以及Bacteroidetes/Firmicutes有所扩大。 分别的是，正在ASD儿童队伍中的另一项筹议说明，肠道菌群失调的特点是拟杆菌门和Bacteroidetes/Firmicutes比率消浸，以及肠道活检样本中Betaproteobacteria的上风更大。Tomova等人涌现正在斯洛伐克的ASD儿童中检测到的拟杆菌门/厚壁菌门比率明显消浸，但乳杆菌属的数目扩大；他们还属意到Delsulfovibriospp.的扩大趋向，与自闭症的要紧水平亲热合系。Sun等人涌现ASD组和康健比照组之间正在科、属和种水准上的微生物群丰采存正在很大不同。Ding等人证据，ASD儿童的肠道微生物群正在属水准上涌现出更高的生物量、充裕度和生物众样性，以及微生物群落构造的变革。值得属意的是，ASD儿童中三种变革的肠道微生物菌株，即丹毒丝菌科、粪杆菌科和毛螺菌科，与肠道中丁酸的形成相合，而且与ASD的要紧水平呈正合系。
如前所述，很众筹议依然声明了自闭症儿童肠道微生物群的转折，但正在ASD个别的联合微生物谱和目前可用数据的不同上简直没有共鸣。筹议人群、样本网罗和筹议策画的异质性城市导致微生物组筹议的可变性。这也许是因为手段的分别和筹议对象之间的不同形成的。其它，年纪是导致这种缺点的首要要素。分别年纪的患者肠道菌群存正在必然不同。正在年小的儿童中，肠道微生物群已经不屈静。所以，需求进一步的筹议来确定微生物群变革与ASD之间的相干。
各类筹议证据，肠道微生物群通过神经内渗透信号、神经免疫信号和细菌代谢物影响大脑效用(图1)。
已涌现肠道微生物群通过神经内渗透信号、神经免疫信号和细菌代谢物影响大脑效用。潜正在的基于微生物的ASD疗养干涉步伐搜罗益生元/益生菌/合生元、抗生素、粪便微生物群移植和饮食干涉。
由数百万个调剂胃肠效用的神经元构成的肠神经体例(ENS)被称为“第二大脑”。ENS也许直接或间接与肠道细菌彼此效率。肠道微生物会影响肠道和血液中的生物活性肽和神经活性分子。其它，肠道细菌通过宿主生物合成途径正在肠腔内神经递质的形成中阐明合节效率，这也许是神经递质代谢变革的分子根源。已说明乳杆菌属物种可以形成γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰胆碱。同样，Bacillusspp.和Serratiaspp.已被发可能形成众巴胺，而念珠菌属、链球菌属、埃希氏菌属和肠球菌属可能形成血清素(5-羟色胺，5-HT)，一种特殊首要的脑神经递质，长远影响肠道心理和举止。为了援助这一点，有证据证据微生物群可能影响肠道中的众巴胺回道和迷走神经感应神经元，这对中枢众巴胺效用至合首要。其它，Reigstad等人还涌现肠道微生物群通过SCFAs阐明效率，SCFAs具有推动肠道5-HT形成和内稳态的技能。这些形成的神经递质可能将信号转导到中枢神经体例，然后通过效率于分别的神经回道来调剂举止。梭菌的扩大，以及Dorea、Blautia和Sutterella的删除，也也许变革宿主对色氨酸(血清素前体)以及血清素过剩的照料。这反过来导致宿主肠道血清素能效应和血清素缺乏的扩大，这也许与ASD中的心境和认知效用缺陷相合。
有人提出肠道也可能通过免疫途径与大脑彼此效率，肠道微生物群惹起的宿主免疫反响变革与ASD合系症状亲热合系。细菌细胞壁因素延续刺激天才免疫体例形成炎性细胞因子，从而正在肠粘膜轮廓维系免疫激活的根源状况并影响全豹身体。对病原微生物群和局灶性炎症形成的毒素的免疫反响会导致肠道通透性扩大。肠道樊篱的缺陷进一步导致毒素和细菌产品进入血液，这也许导致大脑效用冲击。Luna等人涌现梭菌的扩大，加上Dorea、Blautia和Sutterella的删除，可能变革促炎细胞因子，这些细胞因子可能通过血流抵达大脑。亏弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和梭菌属的极少微生物通过推动抗炎细胞因子(如IL-10和IL-13)的形成来介导抗炎效率，而极少病原菌(鼠伤寒头陀氏菌和贫乏梭菌)则触发炎性细胞因子的形成。正在无氧呼吸流程中，由普雷沃氏菌等细菌形成的硫化氢与肠道炎症扩大相合。Cao等人筹议证据血浆IFN-γ水准与假单胞菌属、链霉菌属和梭菌属相对丰采呈正合系，而血浆IFN-γ水准与Blautia相对丰采呈负合系。其它，还阅览到血浆IL-6浓度与芽孢杆菌相对丰采呈正合系。其它，他们涌现产丁酸盐的细菌，如Anaerostipes和Coprococcus，正在要紧的ASD受试者中与IL-6呈负合系。LPS是革兰氏阴性菌细胞壁的首要因素，可通过其毒性因素脂质A诱导哺乳动物细胞的免疫反响。Maigoro和Lee的数据显示，与康健受试者比拟，ASD患者肠道中革兰氏阴性菌的时髦率明显扩大。其它，LPS还可能由肠道微生物群形成，通过受损的肠壁招揽到血液中，并激活ENS和CNS中的Toll样受体。革兰氏阴性菌(即柠檬酸杆菌、大肠杆菌、嗜肺军团菌、鼠伤寒头陀氏菌和霍乱弧菌)激活非楷模NLRP3炎症小体通过NF-κB激活进一步激活IL-1β、IL-18和NLRP3的转录。
越来越众的证据证据，肠道微生物形成的某些代谢物是导致ASD的因为。Liu等人涌现ASD中的单核苷酸变异正在与微生物组构成和微生物效用(特别是代谢)普通方面合系的基因中明显富集。正在ASD患者中检测到诸如SCFA、对甲酚、二甲胺、马尿酸和苯乙酰谷氨酰胺等芜乱的化合物。这些化合物普通起源于肠道细菌，它们通过影响和调剂宿主的免疫和神经体例来诱发自闭症举止。平常，肠道菌群失调涌现为毒性代谢扩大和庇护性代谢删除。众项证据证据，较低丰采的庇护性细菌正在删除氧化应激、细胞解毒和重金属分泌方面阐明着合节效率。跟着ASD儿童中产毒菌数目的扩大，极少无益细菌活性形成的代谢物与ASD的发病机制亲热合系。梭菌科被以为可能合成某些对人类有毒的代谢产品，比方酚类、对甲酚和某些吲哚衍生物。一项筹议说明，梭菌的扩大与ASD的反复举止和胃肠道题目亲热合系，这可能通过行使抗生一向挽救。正在ASD患者中，拟杆菌的相对丰采扩大与SCFAs水准合系。Macfabe涌现丙酸或其他SCFA可导致自闭症的生物、化学和病理转折。
益生菌是活的微生物，当摄入或局限行使足够量时，可能厘正生态失调。双歧杆菌和乳杆菌菌株以及Saccharomyces boulardii平常用作益生菌。益生元是人体不行消化的因素，通过挑选性地刺激肠道细菌，特殊是乳杆菌和双歧杆菌的发展和活性，有益于宿主康健。益生元，特殊是低聚半乳糖(GOS)，也显示出对ASD症状和统一症的有益影响。合生元是指益生元和益生菌的组合。重修肠道微生物组坊镳是ASD有前景的疗养干涉步伐。
依然正在ASD动物身长进行了大批合于益生菌正在炎症中效率的筹议。一项筹议讲述称，给MIA儿女口服人类共生亏弱拟杆菌NCTC 9343可有用厘正肠道通透性和梭菌和拟杆菌OTUs众样性中指定的微生物构成，并革新ASD样缺陷。Wang等人进一步涌现，孕珠岁月口服益生菌可删除MIA正在儿女中惹起的ASD样举止，并挽救成年儿女前额叶皮质中小白卵白阳性神经元损失以及GABA的删除。同样，一项独立筹议还涌现，喂食益生菌乳杆菌菌株(植物乳杆菌L168)个人挽救了kdm5缺陷果蝇的社会举止。其潜正在机制与与免疫缺陷信号通道合系的转录调剂因素基因相合，这反过来又以脱甲基酶依赖性形式维系宿主-共生细菌的稳态。益生元(蜂胶和蜂花粉)填补剂具有革新自闭症啮齿动物模子中的神经炎症和生态失调的潜力。
迩来对神经递质稳态的一项筹议兴会是大脑和肠道微生物群之间的接洽。Kong等人测定了三种乳杆菌菌株(L. helveticus CCFM1076、L. acidophilus La28和L. acidophilus JCM 1132)对VPA疗养的大鼠从断奶到性成熟岁月的自闭症样举止症状的影响。作家讲述称，L. helveticus CCFM1076口服疗养4周可通过革新PNS和CNS中5HT体例的均衡来规复神经递质稳态，从而革新自闭症样举止，而L. acidophilus La28和L. acidophilus JCM 1132则没有。对50只少小仓鼠举行了一项筹议，施用双歧杆菌和乳杆菌菌株的夹杂物(ProtexinR)通过规复消磨的GABA和Mg2+以及删除谷氨酸来缓解谷氨酸兴奋性毒性。这也许声明了益生菌到场革新自闭症样举止的潜正在机制。 值得属意的是，细菌物种对自闭症合系的突变很敏锐。Shank3 KO小鼠中罗伊氏乳杆菌的疗养对社交和反复举止形成了有益影响，这与众个大脑区域中GABA受体水准的变革合系。与这项筹议同等，Sgritta1等人进一步说明，罗伊氏乳杆菌通过规复宿主肠道微生物群的构成来厘正几种测试的ASD小鼠模子(MHFD、VPA、GF和BTBR小鼠)的社会缺陷，而不探讨最初的毁伤是否会激发这种疾病。相反，罗伊氏乳杆菌以迷走神经依赖性形式阐明效率，并推动ASD小鼠中脑边际众巴胺夸奖体例中社交互动诱导的经久突触可塑性。其它，迩来的一项筹议说明，益生菌疗养可能重修Dip2a KO小鼠的肠道微生物组构成。
目前，极少疗养试验依然搜索了益生菌疗养ASD症状的效能(外3)。正在一项随机、双盲、慰劳剂比照试验中，对7-15岁的ASD男孩给药植物乳杆菌PS128(PS128) 4周，可革新批驳/扞拒举止。遵照这项筹议，Mensi等人正在2021年涌现，承受植物乳杆菌PS128疗养的自闭症儿童和青少年正在举座效用方面有更大的革新，其特点是属意力、疏导手腕和一面自助性扩大。正在另一项随机、双盲、慰劳剂比照试验中，承受口服益生菌植物乳杆菌PS128和鼻内催产素的3-20岁ASD个别正在ASD中央社会举止症状、临床举座效用和肠道微生物失调方面取得明显革新。结果证据，这两种疗养正在调剂肠-脑轴方面应当具有协同效率。Kobliner等人讲述的案例筹议揭示填补S. boulardii(一种非致病性益生菌酵母)告捷地删除了16岁ASD受试者的强迫症和自残举止。
同样，一项针对30名自闭症儿童的埃及队伍筹议证据，填补3个月的三种益生菌菌株(嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌)对ASD的举止和胃肠道涌现以及双歧杆菌和乳杆菌水准的菌落计数都有有益的影响。正在一项对85名患有ASD的学龄前儿童举行的双盲、随机、慰劳剂比照试验中，42名婴儿服用含有4500亿株八种益生菌菌株的益生菌制剂(De Simone配方)，其余婴儿服用慰劳剂，延续6个月；结果显示，服用益生菌也许会革新一个人ASD儿童的社会意情周围的中央自闭症症状，而与益生菌对胃肠道症状的特定中介效率无合。Santocchi等人的一项随机比照试验讲述称，与承受慰劳剂疗养的患有ASD和GI症状的个别比拟，用益生菌夹杂物(Vivomixx®)疗养的患有ASD和GI症状的个别内行为特点和认知、说话和适宜效用方面涌现出明显的自闭症症状缓解。VSL#3是一种由八种益生菌构成的众菌株夹杂物，正在人体中给药已被声明可能扩大乳杆菌和双歧杆菌的数目。Grossi等人的一项筹议显示，一名患有ASD和要紧认知效用冲击的男孩(12岁)的自闭症中央症状和胃肠道症状通过填补VSL#3后(4周)取得明显革新。一项交叉试验说明，与慰劳剂疗养比拟，正在3-12岁的ASD儿童中填补含有八种益生菌的VISBIOME配方显示出胃肠道不适的明显革新。 其它，共同疗法处置了ASD的众个方面。对30名自闭症儿童采用搜罗6周Bimuno®低聚半乳糖(B-GOS®)益生元和消灭饮食干涉正在内的共同饮食手段导致毛螺菌科明显扩大，以及粪便和尿液代谢物的明显转折，这与反社会举止的革新相合。同样，迩来的一项筹议评估了益生菌(四种益生菌菌株的夹杂物)和低聚果糖(FOS)共同疗养ASD儿童的成绩。
结果证据，益生菌+FOS干涉扩大了有益菌(双歧杆菌和长双歧杆菌)并欺压了疑似病原菌(梭菌)，明显减轻了自闭症和胃肠道症状的要紧水平。牛初乳产物(BCP)是益生元寡糖的起源，对微生物群构成具有有益效率。举行了一项小型试点筹议，以搜索共同疗养(BCP+婴儿双歧杆菌)对2-11岁患有ASD和GI统一症的儿童的影响。依然证据，共同疗养正在该队伍中具有优秀的耐受性，并通过欺压炎症因子删除了GI症状和卓殊举止。正在中邦举行的一项众核心临床筹议对37名ASD儿童举行了为期4周的运用举止理会(ABA)培训，并共同行使含有六种细菌的益生菌，而其余28名患有ASD的儿童仅承受了ABA培训。已说明ABA操练与益生菌疗养相纠合为ASD儿童带来更众长处。
代谢粉饰也到场了益生菌疗养ASD的机制。一项针对58名自闭症儿童和39名康健TD儿童的筹议涌现，胃肠道症状与自闭症的要紧水平亲热合系。口服益生菌填补剂消浸了ASD受试者的总SCFAs和溶菌酶水准。一项盛开标签试验涌现，正在22名自闭症儿童(年纪限度4-10岁)中，口服填补L. acidophilus Rosell-11菌株2个月可消浸念珠菌属代谢产品d-阿拉伯糖醇的水准，并普及属意力和践诺指令的技能。
筹议证据抗生素会变革肠道微生物群的构成。抗生素疗养通过欺压生态体例特定因素的发展来骚扰现有的微生物均衡。动物筹议和临床讲述显示，早期接触抗生素也许与ASD发病机制相合。另一方面，极少证据还证据，抗生素正在革新ASD症状方面具有潜正在的长处。
如上所述，15q dup小鼠涌现出与正在ASD患者中阅览到的彷佛的不良社交疏导和举止不机动。新霉素疗养通过扩大有益OTUs(如梭菌簇XIVa和IV)革新了15q dup小鼠的社交技能。乐趣的是，kdm5缺陷果蝇正在肠道樊篱和社会举止方面涌现有缺陷，这与肠道微生物群的构成转折相合。对古板喂养的kdm5K6801/10424果蝇举行抗生素疗养和肠道特异性kdm5敲除通过调剂肠道微生物群来革新社会外型和肠道缺陷。其它，WT果蝇的抗生素疗养并未涌现出社会回避和社会空间的举止不同。
一项包蕴116名ASD病例和860名TD儿童比照的前瞻性出生队伍涌现，正在孕珠岁月通过MIA并承受抗生素疗养的女性患ASD的危急消浸，这证据正在MIA的情状下，孕珠岁月举行抗生素疗养可能防范儿女患ASD的危急扩大。有一个案例讲述显示，五名被诊断患有ASD和莱姆病的儿童服用阿莫西林6个月，被以为可能革新言语、眼神相易、睡眠举止并删除反复举止。 正在一项合节筹议中，Sandler等人用口服万古霉素疗养11名退行性ASD儿童(万古霉素是一种疗养贫乏梭菌合系性结肠炎的有用杀菌抗生素)，并属意到正在8周的疗养岁月，疏导和极少举止缺陷取得了明显革新。然而，这些影响是短暂的，而且正在停用万古霉素疗养ASD儿童后显露举止冲击。其它，万古霉素耐药性肠球菌是由太过行使惹起的，这是一个非凡要紧的康健题目，当万古霉素用于疗养ASD儿童时，应当探讨到这一点。
FMT是一种很有前景的手段，通过将供体粪便悬浮液改观到患者体内来掌管肠道菌群，以厘正受体肠道菌群的失调。它已被声明可告捷疗养复发性贫乏梭菌感导、炎症性肠病、肠易激归纳征，以及几种非胃肠道疾病。FMT可能有用调剂肠道微生物谱，规复抗炎菌的比例。所以，行使FMT设置康健的肠道菌群是疗养ASD的一种很有前景的新疗法。首要的是，FDA已于2019年核准FMT疗法用于ASD儿童。
Goo等人涌现从平常小鼠到Fmr1 KO小鼠的FMT革新了自闭症样举止，特殊是正在认知冲击和社会希奇偏好缺陷方面。其它，FMT消浸了Fmr1 KO小鼠大脑中TNFα和Iba1水准的升高，并将A. muciniphila水准规复到WT水准。同样，迩来的一项筹议讲述称，来自WT小鼠的FMT革新了EphB6 KO小鼠的自闭症样举止，同时正在门水准上扩大了Deferribacteres的相对丰采，正在属水准上扩大了Mucispirillum的相对丰采。其它，EphB6KO小鼠体内维生素B6的删除看待肠道微生物群介导的自闭症样举止至合首要，这可能通过WT小鼠的FMT举行平常化。其它，正在小鼠被平常菌群定殖后，GF小鼠的卓殊社会举止得以革新。 筹议证据，与平常饮食(MRD)的母亲的儿女合伙寓居可能欺压MHFD儿女的社会缺陷和肠道菌群失调。据报道，因为肠道微生物群中缺乏更众的细菌品种，正在GF小鼠中检测到社会举止缺陷。4周时MRD儿女的FMT挽救了GF小鼠的社会举止，但正在8周时没有。该筹议外理解微生物重修的合节神经发育窗口，并有助于革新社会举止。
另一方面，迩来的一项筹议评估了FMT的成绩，该筹议行使培植的肠道微生物群移植或从康健个别到MIA诱导的ASD小鼠模子的老例FMT。ASD小鼠模子显示出焦急样举止和反复举止的明显革新，以及用原始供体微生物群和培植的微生物群移植后趋化因子芜乱(GRO-α、MIP-1α、MCP-3、RANTES和eotaxin)的厘正。其它，古板FMT和培植的微生物群移植都可以挽救ASD小鼠肠道微生物构成中的几个合节不同分类群(S24-7、梭菌科、普雷沃氏菌属和Candidatus Arthromitus)，这与血清MIP-1α、MCP-3、RANTES和eotaxin水准相合。坊镳来自康健人类供体的FMT使ASD小鼠模子中的肠道微生物谱更靠拢于康健小鼠。
明晰，FMT也许是一种通过改观机缘性病原体或感导来厘正ASD患者肠道菌群失调的有代价的疗养手段。一项临床试验旨正在探求FMT对18名患有ASD(7-16岁)和统一胃肠道症状的患者的胃肠道和举止症状的影响。据揭发，8周的FMT疗养革新了18名ASD儿童中有16名的大个人胃肠道症状，如便秘、腹泻、消化不良和腹痛以及ASD合系症状。与万古霉素疗养分别，FMT形成的长处正在疗养后起码延续8周。与这些临床革新沟通等的是，细菌和噬菌体深度测序理会显示，FMT扩大了受体的举座细菌众样性和潜正在有益微生物的丰采，而且这些转折延续了8周。这些数据证据，FMT告捷地将ASD儿童的肠道菌群改观到康健比照及其供体。这项筹议揭示了通过规复康健的微生物群构成来靶向肠道微生物组用于ASD疗养的潜力。 其它，正在疗养后2年举行了一项后续筹议，涌现大无数到场者的胃肠道症状取得革新，自闭症症状自疗养告终后延续革新。首要的是，FMT疗养后ASD儿童的肠道微生物群落众样性和两个细菌属(双歧杆菌和普雷沃氏菌)的相对共生细菌丰采明显扩大，而且正在疗养后2年与TD儿童彷佛。其它，Zhao等人举行了一项盛开标签、随机比照试验，涌现与24名比照ASD儿童比拟，正在24名ASD儿童举行两次FMT后2个月，FMT疗养目前革新了ASD合系症状和胃肠道症状。其它，FMT疗法平常会删除亏弱拟杆菌的丰采，并将ASD个别的肠道微生物群谱延续塑制为康健状况。 同时，据报道，FMT疗养变革了ASD儿童的血浆代谢物谱，使其更靠拢于他们的TD同龄人。同样，正在迩来对18名有胃肠道症状的ASD和20名没有胃肠道症状史的TD儿童举行的一项筹议中，FMT疗养惹起了众种代谢特点(如烟酸/烟酰胺和嘌呤代谢)的血浆谱的全部转折。其它，FMT疗养导致ASD组的代谢谱与TD组彷佛。看待检测到的669种粪便代谢物，FMT疗养消浸了ASD儿童对甲酚硫酸盐的水准，与TD儿童彷佛。因为粪便的明显异质性，FMT疗养对粪便代谢物的影响将正在更大的患者队伍和慰劳剂组中从新评估。首要的是，正在迩来一项涉及40名有胃肠道症状的ASD(年纪3-17岁)和16名没有胃肠道症状史的TD儿童的临床试验中，FMT疗养缓解了自闭症症状和胃肠道疾病，重修了肠道微生物群，并规复了ASD队伍中几种神经递质(比方5-HT、GABA和DA)的血净水准。当行使FMT疗养ASD时，需求探讨极少离间。剂量、疗养延续时候以及疗养前抗生素的行使和肠道干净计划需求通过更大的人群范围和尺度化临床试验来确定。起初要探讨的是，正在捐献前需求对供体举行筛查，以最时势限地删除将机缘性病原体或感导改观给受体的危急。
越来越众的科学证据证据，饮食等境况要素会影响胃肠道微生物群的构成。所以，饮食干涉也许被声明是一种变革肠道微生物群以举行神经神经病患者疗养的简便手段。临床试验涌现，饮食形式会影响ASD儿童的粪便微生物群构成和动态转折。相反，迩来的一项筹议证据，与ASD合系的受限举止也许会导致饮食限定，进而导致分类众样性消浸和粪便稠度消浸。饮食与粪便微生物群构成之间的合系性有待进一步搜索。 维生素D对中枢神经体例发育至合首要。先前筹议的结果加紧了维生素D缺乏与自闭症危急之间的接洽。据报道，丙酸自然存正在于极少食品中，并举动到场ASD进展的肠道微生物群的代谢产品。Alfawaz等人进一步涌现，维生素D对丙酸惹起的脑中毒的庇护效率大于疗养效率。与此同等，一项临床筹议证据，当血清中25(OH)D水准明显扩大时，填补维生素D可能缓解ASD症状。众不饱和脂肪酸(PUFAs)是磷脂的首要因素。N-3 PUFA(二十二碳六烯酸)和n-6 PUFA(花生四烯酸)酿成大脑细胞膜，由炊事供应，对大脑发育至合首要，正在胚胎和出生后的大脑中麇集声明了这一点。值得属意的是，有证据证据，n-3和n-6 PUFAs的状况也会影响肠道微生物群，从而革新自闭症样举止。Wang等人还涌现n-3/n-6(1:5)饮食革新了表露于VPA的大鼠的粪便微生物群构成，其特点是微生物丰采扩大，厚壁菌门删除。据推求，适宜的n-3/n-6 PUFA比例摄入是疗养ASD的有期望的干涉步伐。另一项筹议也说明，口服填补的omega-3脂肪酸和维生素B12组合通过革新氧化应激和卓殊脂质代谢以及重塑微生物群落，正在疗养自闭症方面更有用。 其它，消灭手段，如无麸质和无酪卵白饮食(GFCF)，对ASD合系症状形成有利影响。正在一项随机临床试验中，摄入GF饮食革新了胃肠道症状和ASD合系举止冲击。很众筹议依然探求了由低碳水化合物、足够卵白质和高脂肪构成的生酮饮食通过重塑微生物构成对革新自闭症样举止的有益效率。目前已经缺乏临床数据来援助阅览到的举止革新与GFCF和生酮饮食形成的胃肠道症状之间的合系性。
目前没有行使饮食干涉的随机慰劳剂比照临床试验，这也许被一个究竟所声明:诊断为患有神经精神疾病的个别摄入分别类型的扰乱微生物群落的药物。固然开始筹议前景优秀，但还需求进一步的说明性筹议来检讨ASD患者过去的饮食习俗正在众大水平上以及饮食干涉若何影响ASD的发病和疗养。
纵然筹议之间存正在不同，但肠道微生物群与ASD患者身体状态的亲热彼此效率证据，卓殊的微生物群构成也许会加重ASD的举止症状和生物学体征。因为手段、筹议人群和混同要素的不同，微生物群构成的不同已经不确定。肠道微生物组的驾驭坊镳是一种有前景的疗法，可能减轻ASD受试者的ASD合系中央症状和举止卓殊。他日的筹议应体例地视察ASD儿童的微生物构成，并夸大声明楷模细菌品种与ASD症状之间亲热相干的首要性。行使靶向菌株举行疗养很首要，由于益生菌的效率也许具有高度菌株特异性。其它，新的疗养步伐将重心合切供应早期干涉战略以消浸ASD儿童疾病的要紧水平。更长的临床随访将有助于进一步确定其疗效和安适性。
